En el guión museológico se destaca el núcleo de paleontología regional, donde se comenta y expone el patrimonio de fósiles de megafauna extinta de la zona: gliptodontes, megaterios, toxodontes, mastodontes, macrauquenias, entre otras especies. Un espacio dedicado a los primeros habitantes dispone material arqueológico y documental de pueblos litoraleños originarios: chanáes, mbeguaes, timbúes, carcaráes, corondás, mocoretáes, mepenes, calchines, quiloazas, entre otros.

Respecto de lo que fue el mundo jesuítico, se abordan problemáticas ligadas a la Estancia de San Miguel del Carcarañal, fundada en 1719. Luego de la expulsión de la Compañía de Jesús en 1767, la Orden Franciscana, que se había hecho cargo de esa antigua estancia, se trasladó hacia la costa del río Paraná, donde erigió el Convento San Carlos, habitado a partir del 6 de mayo de1796. A fines del siglo XVIII, tanto la posta como el convento operaron como nudos aglutinadores de población y ejes de conexión de esta región con otros espacios coloniales.

En su planta alta el museo propone otros dos montajes: «Postales sanlorencinas entre dos siglos. Pobladores y vida cotidiana en el comienzo de la ciudad moderna»: relata el proceso de transición iniciado en 1860 en la sociedad santalorencina, ligado a la consolidación de un orden político a nivel nacional y provincial, a cambios en la estructura productiva, ingreso al modelo agroexportador y llegada de inmigrantes. «Espacio de la Memoria»: es una muestra construida con organismos de derechos humanos de la región; se relata el proceso de activación social y política iniciado a finales de la década de 1960, el incremento del accionar represivo y el terrorismo de Estado desplegado durante la última dictadura.

El museo cuenta además con un laboratorio para recepción, limpieza y conservación y un Archivo Histórico Municipal, creado oficialmente en 2005, cuyo acervo inicial comprendía unas 300 unidades documentales de la gestión municipal (1870-1979). Se ha ido incrementando con donaciones personales e institucionales. En la actualidad tiene un archivo fotográfico que preserva 2.000 imágenes y cuenta con una hemeroteca y biblioteca especializada.