Cuando el gobierno de Córdoba ejercido por José M. de Anglés fundó en 1726 el fuerte de Cruz Alta, su par de Buenos Aires dispuso la fundación, a cuatro leguas de aquél, del Guardia de la Esquina, que serviría además como posta, aduana seca y, sobre todo, como un límite frente al expansionismo de Córdoba del Tucumán por la costa del río Carcarañá. Ese fuerte Guardia de la Esquina continuó en su emplazamiento original hasta 1864, cuando fue trasladado a otro sitio cercano y ya expandiéndose como villa: pasó a llamarse San José de la Esquina.
Algunos de los personajes históricos que pasaron por el fuerte fueron Rafael de Sobremonte, Manuel Belgrano, Estanislao López, Juan Lavalle y Monseñor Mastai (elegido Papa con el nombre de Pío IX).
A un kilómetro de este museo se construyó una suerte de réplica de aquel fuerte, lo cual configura un atractivo para las visitas guiadas.
El Museo Guarda de la Esquina posee además una de las muestras paleontológicas más sofisticadas y mejor cuidadas, con restos fósiles de megaterios, gliptodontes y también de un mastodonte. Gigantes de estas Tierras se denomina esta exposición permanente y es la que da una fuerte identidad a la institución. Un dato sobresaliente son las visitas guiadas de contingentes escolares, en cuyo marco los niños experimentan, a través de dispositivos lúdicos, la vivencia de ser exploradores, paleontólogos e historiadores.