Los solares pertenecieron, primero, a la Orden de la Merced, a partir de 1660; el lugar que ocupa la Casa fue la ranchería del convento mercedario. Los frailes de la Orden de la Merced permanecieron allí hasta 1792, año en que se trasladaron al Templo de los Jesuitas, frente a la Plaza Mayor (que para entonces habían sido expulsados de América por orden del Rey de España).
En 1819, el entonces gobernador brigadier general Estanislao López contrajo matrimonio con María Josefa Rodríguez del Fresno, hija de Manuel Rodríguez, quien había comprado unos terrenos en 1812. En esos predios construyó una vivienda propia y más tarde otra, aledaña, para el matrimonio de su hija con López. Una arcada existente aún en la pared medianera hizo pensar que esa abertura pudo vincular ambas propiedades. La materialidad original de la Casa es mampostería de adobe y tapia (Manuel Rodríguez poseía hornos productores de ladrillo cocido al momento de la construcción).
En 1838 María Josefa Rodríguez del Fresno enviudó, permaneció allí viviendo junto a algunos familiares y compró un solar lindero hacia el norte, donde había estado antes el Templo de la Merced, destinándolo a una huerta.
Durante las reuniones del Congreso Constituyente de 1852/53 la Casa fue hospedaje de algunos convencionales, incluso del flamante presidente de la Confederación, Justo José de Urquiza.
En 1858 su propietaria falleció, la residencia pasó a manos de sus hijos y un tiempo después fue vendida. En 1872 fue comprada por Daniel de la Torre, quien extendió hacia el norte la planta superior, con nuevos materiales, y la dotó de detalles italianizantes, enmascarando su original estilo simple postcolonial. En 1942 el inmueble fue declarado Monumento Histórico Nacional y en 1963 su propietaria Carmen de la Torre (una de las herederas de Daniel) la cedió al gobierno provincial de manera oficial.
En enero de 2017 colapsó uno de los muros de adobe del primer patio de la casa, lo que obligó a una amplia reforma y al apuntalamiento interno y externo de las restantes paredes.
Un detalle: las intervenciones arqueológicas que realizaron los profesionales del Museo Etnográfico y Colonial Juan de Garay permitieron identificar contextos anteriores a la construcción de la vivienda y asociar sus elementos constructivos; se pudo constatar que una pared de tapia contiene elementos como maíz, vértebras de pescado, fragmentos de huesos largos de mamíferos, fragmentos de cerámica indígena y de loza inglesa; todo esto hallado en la capa de relleno que se encontraba por debajo del piso de la vivienda. Es decir que se utilizó ese tipo de relleno con productos de descarte de basura de la segunda mitad del siglo XVIII y principios del XIX en la preparación de la tierra para construir la tapia.
A mediados del 2021, la Casa, como Museo y Centro de Interpretación Cultural, se inaugura oficialmente con la muestra Tapia, Adobe y Ladrillo, que rescató su valor patrimonial, histórico, arquitectónico y cultural.